Von Ivo Killer · Mitgründer von Mikrix
NAD+ einfach erklärt: Warum jede Zelle es braucht
Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, abgekürzt NAD+, kommt in jeder Zelle mit Zellkern vor, von der Hefe bis zum Menschen. Es gehört zu den am längsten bekannten Molekülen der Biochemie: Arthur Harden beschrieb es 1906 als Bestandteil von Hefeextrakt, der die Gärung beschleunigt. Über hundert Jahre später ist es wieder Gegenstand intensiver Forschung, und der Grund dafür liegt in einer Eigenschaft, die lange übersehen wurde.
NAD+ hat nämlich nicht eine Aufgabe, sondern zwei. Die eine steht seit Jahrzehnten in jedem Lehrbuch. Die andere erklärt, warum das Molekül überhaupt nachgeliefert werden muss.
Was NAD+ chemisch ist
| Eigenschaft | Wert |
|---|---|
| Name | Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid |
| Summenformel | C₂₁H₂₇N₇O₁₄P₂ |
| Molekulargewicht | 663,43 g/mol |
| Aufbau | Zwei Nukleotide, verbunden über ihre Phosphatgruppen |
| Bausteine | Nicotinamid + Ribose + zwei Phosphate + Ribose + Adenin |
| Redox-Partner | NADH (reduzierte Form) |
| Phosphorylierte Form | NADP+ / NADPH |
Der Name beschreibt den Bau: zwei Nukleotide, an ihren Phosphatgruppen aneinandergehängt. Das eine trägt Adenin, dieselbe Base, die auch in der DNA und im ATP vorkommt. Das andere trägt Nicotinamid, ein Abkömmling von Vitamin B3. Der Nicotinamid-Ring ist der arbeitende Teil des Moleküls, alles andere ist im Wesentlichen Griff und Erkennungsmerkmal für die Enzyme.
Das Pluszeichen in NAD+ irritiert oft. Es steht nicht für eine Ladung des gesamten Moleküls, sondern für die positive Ladung am Stickstoff des Nicotinamid-Rings in der oxidierten Form. Nimmt der Ring zwei Elektronen und ein Proton auf, wird daraus NADH.
Erste Aufgabe: Elektronen tragen
Der Stoffwechsel gewinnt Energie, indem er Nährstoffe schrittweise oxidiert. Oxidation heisst hier: Elektronen abgeben. Diese Elektronen müssen irgendwohin, und NAD+ ist das Molekül, das sie übernimmt.
In der Glykolyse, im Citratzyklus und beim Abbau von Fettsäuren nimmt NAD+ Elektronen auf und wird zu NADH. Das NADH wandert zur inneren Mitochondrienmembran und gibt die Elektronen an die Atmungskette ab. Dort treiben sie den Aufbau eines Protonengradienten an, aus dem die Zelle ATP herstellt. NADH wird dabei wieder zu NAD+ und steht erneut zur Verfügung.
Entscheidend an diesem Kreislauf: NAD+ wird dabei nicht verbraucht. Es pendelt zwischen zwei Zuständen hin und her, wie ein Pendelbus zwischen zwei Haltestellen. Ein einzelnes Molekül kann diesen Zyklus sehr oft durchlaufen. Cantó, Menzies und Auwerx haben in einer Übersichtsarbeit dargestellt, wie dieses Pendeln zwischen Mitochondrium und Zellkern reguliert wird und dass nicht die absolute Menge allein zählt, sondern auch das Verhältnis von NAD+ zu NADH in den jeweiligen Zellkompartimenten (Cantó et al., 2015; Cell Metabolism, 22(1), 31-53; PubMed).
Wäre das alles, gäbe es keine Debatte über Vorstufen. Ein Molekül, das nur hin- und herschaltet, müsste nie ersetzt werden.
Zweite Aufgabe: als Substrat verbraucht werden
Es gibt eine zweite Klasse von Enzymen, die NAD+ nicht als Pendel benutzen, sondern es zerschneiden. Sie trennen die Bindung zwischen Nicotinamid und Ribose und übertragen den ADP-Ribose-Rest auf ein anderes Molekül. Das freigesetzte Nicotinamid bleibt übrig. Das ursprüngliche NAD+ existiert danach nicht mehr.
Drei Enzymfamilien tun das:
Sirtuine (SIRT1 bis SIRT7). Sie entfernen Acetylgruppen von Proteinen, darunter Histone und Stoffwechselenzyme, und verbrauchen dabei für jede entfernte Gruppe ein Molekül NAD+. Weil ihre Aktivität an die Verfügbarkeit von NAD+ gekoppelt ist, gelten sie als Sensoren für den Stoffwechselzustand der Zelle. Diesen Zusammenhang haben Imai und Guarente in einer viel zitierten Übersichtsarbeit zusammengefasst (Imai & Guarente, 2014; Trends in Cell Biology, 24(8), 464-471; PubMed).
PARPs (Poly-ADP-Ribose-Polymerasen). Sie sind an der Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden beteiligt und hängen lange Ketten aus ADP-Ribose an Zielproteine. Eine einzelne solche Kette kostet viele Moleküle NAD+. Bei starker DNA-Schädigung ist der Verbrauch entsprechend hoch.
CD38 und CD157. Membranständige Enzyme, die NAD+ ebenfalls spalten. CD38 gilt als einer der mengenmässig bedeutsamen Verbraucher.
Diese Enzyme sind der Grund, warum der NAD+-Bestand einer Zelle überhaupt nachgeliefert werden muss. Verdin hat diese Doppelrolle in einer Übersicht in Science zusammengeführt und dabei den Bogen von der Stoffwechselchemie zu altersassoziierten Zellprozessen gespannt (Verdin, 2015; Science, 350(6265), 1208-1213; PubMed).
Ein Zahlenbeispiel macht den Unterschied zwischen den beiden Rollen greifbar. Die Menge an NAD+, die ein Mensch zu einem gegebenen Zeitpunkt im Körper trägt, ist klein im Verhältnis zu der Menge, die täglich durch die Redox-Reaktionen geschleust wird. Das ist kein Widerspruch, sondern die Folge des Pendelns: dasselbe Molekül wird immer wieder benutzt. Der verbrauchende Zweig dagegen zehrt tatsächlich am Bestand, und nur er erzwingt Nachschub.
Nicht zu verwechseln: NADP+ und der zweite Pool
Neben NAD+ gibt es NADP+, das sich chemisch nur durch eine zusätzliche Phosphatgruppe unterscheidet. Diese kleine Änderung genügt, damit Enzyme die beiden auseinanderhalten, und die Zelle nutzt das für eine saubere Aufgabentrennung.
NAD+ und NADH bedienen den abbauenden Stoffwechsel: Nährstoffe werden oxidiert, Elektronen fliessen in Richtung Atmungskette. NADP+ und NADPH bedienen den aufbauenden Teil, etwa die Synthese von Fettsäuren und Cholesterin, sowie die Wiederherstellung reduzierter Antioxidantien wie Glutathion. Deshalb hält die Zelle die beiden Paare in ganz unterschiedlichen Verhältnissen: NAD+ liegt überwiegend oxidiert vor, damit es Elektronen aufnehmen kann, NADP+ überwiegend reduziert als NADPH, damit es Elektronen abgeben kann.
Für die Lektüre von Studien ist die Unterscheidung praktisch relevant. Wer Messwerte vergleicht, muss wissen, ob von NAD+, von NADH, von der Summe beider (oft als „NAD total” angegeben) oder vom NADP-Pool die Rede ist. Diese Angaben werden in Publikationen nicht immer gleich gehandhabt.
Wo im Zellinneren das stattfindet
NAD+ ist nicht gleichmässig in der Zelle verteilt. Zytosol, Zellkern und Mitochondrien führen jeweils eigene Bestände, und die innere Mitochondrienmembran ist für NAD+ nicht frei durchlässig. Ein Mitochondrium kann seinen Bestand also nicht einfach aus dem Zytosol auffüllen; Elektronen werden stattdessen über Umwege wie den Malat-Aspartat-Shuttle transportiert.
Das hat eine Konsequenz, die in der Diskussion oft untergeht: ein gemessener Wert im Blut oder im Gewebehomogenat sagt wenig darüber aus, wie es in einem bestimmten Kompartiment aussieht. Cantó und Kollegen betonen genau diesen Punkt, wenn sie das Zusammenspiel zwischen Mitochondrium und Zellkern als Balanceakt beschreiben. Auch die NMNAT-Enzyme sind entsprechend verteilt: NMNAT1 sitzt im Zellkern, NMNAT2 an Membranen des Zytosols, NMNAT3 in den Mitochondrien. Jedes Kompartiment stellt sein NAD+ im Wesentlichen selbst her.
Wie die Zelle NAD+ nachliefert
Es gibt drei Wege, und sie sind unterschiedlich wichtig.
De-novo-Synthese. Aus der Aminosäure Tryptophan über mehrere Zwischenstufen. Der aufwendigste Weg, er deckt beim Menschen nur einen kleinen Teil des Bedarfs.
Preiss-Handler-Weg. Aus Nicotinsäure, einer Form von Vitamin B3, in drei Schritten.
Salvage-Weg (Wiederverwertung). Aus Nicotinamid, also genau dem Rest, den Sirtuine, PARPs und CD38 beim Spalten übrig lassen. Das Enzym Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase, kurz NAMPT, hängt an das Nicotinamid einen Ribose-Phosphat-Rest und macht daraus NMN. Anschliessend fügen NMN-Adenylyltransferasen (NMNAT1 bis 3) den Adenin-Teil an, und NAD+ ist wiederhergestellt.
Der Salvage-Weg trägt beim Menschen den Löwenanteil. Die Zelle baut ihr NAD+ also überwiegend aus dem Abfall ihres eigenen NAD+-Verbrauchs wieder auf, und NAMPT ist der Engpass in diesem Kreis. Katsyuba und Kollegen haben die Regulation dieses Gleichgewichts ausführlich dargestellt (Katsyuba et al., 2020; Nature Metabolism, 2(1), 9-31; PubMed).
Zum Betrachten seitlich schieben
Darstellung nach der etablierten Lehrbuchbeschreibung des NAD+-Salvage-Pathways. Enzymnomenklatur: NAMPT (EC 2.4.2.12), NMNAT1/2/3 (EC 2.7.7.1). Handgesetztes Inline-SVG, keine Diagrammbibliothek.
An genau dieser Stelle sitzt NMN: nicht als exotischer Zusatz, sondern als reguläres Zwischenprodukt des Weges, den jede Zelle ohnehin betreibt. Was das für die Forschung an NMN bedeutet, ist im Übersichtsartikel Was ist NMN? mit den Humanstudien und der Metaanalyse zusammengestellt.
Was die Forschung zum Altersverlauf beobachtet
Mehrere Arbeitsgruppen berichten, dass die NAD+-Konzentration in verschiedenen Geweben mit dem Alter abnimmt. Covarrubias und Kollegen haben die Befunde in einer umfangreichen Übersichtsarbeit zusammengetragen und diskutieren als mögliche Ursachen sowohl einen erhöhten Verbrauch als auch eine nachlassende Wiederverwertung (Covarrubias et al., 2021; Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119-141; PubMed).
Für die Verbrauchsseite gibt es einen konkreten Kandidaten. Camacho-Pereira und Kollegen beobachteten in Mausmodellen, dass die Menge an CD38 mit dem Alter zunimmt, und beschrieben einen Zusammenhang zwischen dieser Zunahme und sinkenden NAD+-Spiegeln (Camacho-Pereira et al., 2016; Cell Metabolism, 23(6), 1127-1139; PubMed).
Hier ist Sorgfalt angebracht. Diese Befunde stammen überwiegend aus Tiermodellen und aus Gewebeproben, nicht aus Langzeitbeobachtungen am Menschen. Die Messung von NAD+ ist ausserdem methodisch anspruchsvoll: Das Molekül zerfällt nach der Probennahme schnell, und verschiedene Verfahren liefern unterschiedliche Absolutwerte. Ein Vergleich von Zahlen aus verschiedenen Publikationen ist deshalb nur eingeschränkt aussagekräftig. Rajman, Chwalek und Sinclair haben die vorliegende Evidenz zu Substanzen, die den NAD+-Spiegel anheben sollen, gesichtet und dabei ausdrücklich auf die Lücke zwischen präklinischen Beobachtungen und belastbaren Ergebnissen am Menschen hingewiesen (Rajman et al., 2018; Cell Metabolism, 27(3), 529-547; PubMed).
Was sich daraus ergibt und was nicht
Aus der Biochemie folgt zunächst nur eine Beschreibung, keine Empfehlung. Festhalten lässt sich:
- NAD+ arbeitet in zwei getrennten Rollen, als Elektronenträger und als verbrauchtes Substrat.
- Nur die zweite Rolle zehrt am Bestand und macht Nachschub nötig.
- Der Nachschub läuft beim Menschen überwiegend über den Salvage-Weg, in dem NMN ein Zwischenprodukt ist.
- Mehrere Arbeitsgruppen berichten eine altersassoziierte Abnahme, überwiegend aus präklinischen Modellen.
Offen ist dagegen fast alles, was praktisch interessieren würde: ob und in welchem Ausmass sich Gewebespiegel beim Menschen dauerhaft beeinflussen lassen, welche Rolle individuelle Unterschiede im Stoffwechsel spielen, und ob Veränderungen des Spiegels sich in klinisch messbaren Endpunkten niederschlagen. Die bislang umfangreichste Metaanalyse zu oralem NMN fand einen konsistenten Anstieg der NAD+-Blutspiegel, für die meisten klinischen Endpunkte jedoch keine signifikanten Unterschiede zur Kontrollgruppe. Diese Einordnung steht mit allen Limitationen im Übersichtsartikel zu NMN.
Der Abstand zwischen einer gut verstandenen Biochemie und belastbaren Aussagen über den Menschen ist in diesem Feld gross. Wer ihn kleinredet, überzeichnet die Datenlage.
Das Vorstehende ist eine Beschreibung des Forschungsstands, keine Kaufempfehlung und keine Aussage über eine Wirkung beim Menschen.
Regulatorischer Status
NMN ist in der Europäischen Union als Novel Food eingestuft und damit nicht als Lebensmittel zugelassen. Mikrix vertreibt NMN daher ausschliesslich als Forschungschemikalie. Wie weit das Zulassungsverfahren gediehen ist, steht mit Standdatum im Artikel NMN und Novel Food: der rechtliche Status in der EU. Diese eine Seite wird gepflegt, alle anderen verweisen darauf.
Hinweis: Die hier genannten Informationen dienen der wissenschaftlichen Einordnung und stellen keine Gesundheitsberatung, Diagnose oder Behandlungsempfehlung dar. NMN wird von Mikrix ausschliesslich als Forschungschemikalie vertrieben.
Mikrix NMN Pulver ist in verschiedenen Größen als Beutel oder Dose erhältlich. Die Reinheit wird per 1H-NMR von einem unabhängigen deutschen Labor bestimmt. Das Analysezertifikat zur aktuellen Charge ist öffentlich einsehbar.